Desde el primer momento Denny y Enzo comparten una química inexplicable, él sabe que ese es su perro y el otro sabe que ese es su humano.
La película se centra en los aspectos que significa tener una mascota y cómo ésta se convierte con el paso de los años, aunque suene a cliché, en un miembro más de la familia.
Para Enzo (cuyo nombre se lo debe a Enzo Ferrari) no es fácil adaptarse a su nueva casa, defeca por todos lados, en las noches tiene miedo y ansiedad y por esta misma razón llora. Sin embargo logra adaptarse a cada uno de los cambios que su amo hace en su vida como cuando conoce a una chica, se casa con ella y ambos tienen una hija.
La película inicia con Enzo, ya mayor, esperando que su dueño llegue a casa para limpiarlo porque es tan anciano, ahora, que no es capaz de levantarse para salir a evacuar al jardín. Este cuadro es triste y patético, pero también entrañable pues en éste se reafirma la unión y amistad que su dueño siente hacia él.
Y no es para menos, es el propio Enzo quien nos cuenta cómo creció esta amistad entre ellos y lo hace desde su filosofía canina, misma que resulta hilarante y un poco irónica porque la voz de Enzo es demasiado culta para un perro, aunque él mismo aclara (en algún punto de la película) que sabe mucho de humanos porque ha visto demasiados documentales en televisión.
Es a través de los ojos de Enzo que conocemos a Eve (Amanda Seyfried), una maestra de matemáticas que se enamora de Denny y tiene una hija con él. Aunque en un principio Enzo no simpatiza con ella y la ve más bien como una rival, con el paso del tiempo llega a amarla igual que a Denny e incluso se preocupa por ella cuando su salud merma, algo en su instinto le dice que no hay algo bien en ella.
Denny no sabe cómo llevar esta situación, su mundo como lo conocía comienza a derribarse, su esposa está en el hospital y su pequeña cada vez se muestra más hostil e incomprensiva. No puede culparla, es una niña y no entiende por qué su mamá pasa más tiempo en el hospital que en casa.
En Mi amigo Enzo, el can no siempre es el protagonista de la pantalla y tampoco es el personaje con mayor relevancia de lo que acontece en la pantalla. Enzo sólo es el pretexto para contarnos lo grandiosos y fieles que pueden llegar a ser los perros.